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Estudios genéticos en las Neoplasias Endócrinas Múltiples

Las neoplasias endócrinas múltiples (MEN) son síndromes de herencia autosómica dominante caracterizados por la asociación de lesiones en distintas glándulas presentes en varios miembros de una misma familia. En la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2) una o más glándulas endócrinas están hiperactivadas o forman un tumor.

MEN2 se clasifica en 3 subgrupos clínicamente diferenciados: MEN2A, carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF) y MEN2B caracterizados por un alto riesgo de desarrollar carcinoma medular de tiroides (CMT). Además MEN2A y MEN2B presentan un alto riesgo de feocromocitoma y los portadores de MEN2A de sufrir adenoma paratiroideo o hiperplasia  (Wiesner 2005).

La variante MEN2A representa el 80% de los casos MEN2, el CMTF supone un 5-10% de los casos y la variante MEN2B es la menos frecuente, representando sólo el 5% de los casos. El síndrome MEN2A está asociado a mutaciones localizadas en un único gen, el proto-oncogen RET (OMIM 164761) (Mulligan, 1993). Los proto-oncogenes son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división celular. Codifican factores de transcripción que estimulan la expresión de otros genes, moléculas de transducción de señales que estimulan la división celular y reguladores del ciclo celular que hacen que la célula progrese a través del mismo. Cuando un proto-oncogén está mutado o se expresa incorrectamente, contribuye al desarrollo del cáncer, y pasa a denominarse oncogén (gen que causa cáncer).

Los oncogenes, tienen la particularidad de que en todos los casos su expresión es dominante, es decir, que su alteración genotípica siempre tiene expresión fenotípica y se asocian de manera particular con el desarrollo de determinados tipos de cáncer (Eng C 1999).

El proto-oncogén RET (del inglés: Rearranged during Transfection) se localiza en el cromosoma 10 (10q11.2), contiene 21 exones y codifica un receptor tirosina quinasa de la superfamilia de las cadherinas (Ceccherini 1993). Diferentes mutaciones en el proto-oncogén RET afectan de distinta manera la función proteica, según que dominio se vea afectado.

Aproximadamente el 98% de los casos con MEN2A y el 95% con CMT presenta mutaciones en alguno de los residuos de cisteína (aminoácidos 609, 611, 618 y 620 en el exón 10 y aminoácidos 630 y 634 en el exón 11) del proto-oncogén RET. Aproximadamente el 98% de los individuos afectos por MEN2B presenta una mutación en el dominio de la tirosina quinasa (T918M en el exón 16 o A883F en el exón 15). Un pequeño porcentaje de los casos de CMT presentan mutaciones en los exones 13 y 14 del proto-oncogén RET (Iwashita 1996; Raue 2010).

Clásicamente, el diagnóstico de la enfermedad requería la determinación de los niveles séricos de CEA y de calcitonina basal y post-estímulo con calcio y/o pentagastrina, para detectar el CMT, la medición de los niveles plasmáticos y urinarios de catecolaminas y metanefrinas para evidenciar el feocromocitoma y las determinaciones de calcio, fósforo y parathormona para revelar el hiperparatiroidismo. Además, debido a la naturaleza familiar de este síndrome, la identificación de un paciente afectado requería el estudio y seguimiento de todos sus familiares directos por períodos muy prolongados.

Los familiares en primer grado de individuos con síndrome MEN2 presentan un 50% de riesgo de heredar la mutación del gen y por lo tanto de desarrollar cáncer. El análisis molecular mediante la técnica de secuenciación del gen RET en aquellos individuos con riesgo de CMT se ha convertido en la prueba estándar para el diagnóstico preventivo de esta enfermedad ya que permite realizar la intervención quirúrgica antes de que aparezca hiperplasia en las células, se desarrolle el CMT y aparezca metástasis en los nódulos linfáticos.

Los estudios moleculares para identificar mutaciones en los exones 10 y 11 del proto-oncogén RET para determinar MEN2A pueden solicitarse en nuestro laboratorio.

La puesta a punto de estas determinaciones se llevó a cabo en colaboración con el Centro de Investigaciones Endocrinológicas, CEDIE-CONICET del Hospital de Niños "Ricardo Gutiérrez" en el marco del proyecto “Aplicación de la técnica de High Resolution Melting (HRM) para el estudio de mutaciones en los exones 10, 11, 13, 14 y 16 del oncogen RET”. El trabajo realizado fue publicado en la Revista de la Sociedad Argentina de Genética en el año 2015: High resolution melting (HRM) como método de screening de mutaciones en los exones 10 y 11 del proto-oncogén RET. Labarthe MM, V Di Gerónimo, G Sansó, S Quintana. Journal of Basic & Applied Genetics | 2015 | Volumen 26 | Issue 1 | Supp.

Asimismo, en el año 2014, el trabajo realizado fue seleccionado como Trabajo Distinguido por el comité evaluador del IX Encuentro Biólogos en Red 2014, Mar del Plata, Noviembre 2014.

 

Autora: Lic. Silvina Giustina -Análisis Genómicos 

Contacto: [email protected]

 

Prestaciones ofrecidas en Fares Taie Instituto de Análisis:

Código
Determinación
Método
Tipo de Muestra
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(días hábiles)

9861 
Gen RET Exones 10 y 11 MEN2PCR - Secuenciación sangerSangre entera con EDTALunes a Viernes 12

 

 

Biobliografía:

  • Wiesner GL, Snow-Bailey K. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 (Updated 7 March 2005). Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. In: GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online).
  • Mulligan LM, Kwok JBJ, Healey CS, Elsdon MJ, Eng C, Gardner E et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in múltiple endocrine neoplasia type 2A. Nature. 1993 Jun; 363 (6428):458-60.
  • Eng C. RET Proto-Oncogene in the development of Human Cancer. J Clin Oncol.1999 Jan;17(1):380-93
  • Ceccherini I, Bocciardi R, Luo Y, Pasini B, Hofstra R, Takahashi M, Romeo G, 1993. Exon structure and flanking intronic sequences of the human RET proto-oncogene. Biochemical and Biophysical Research Communications. 196: 1288–1295.
  • Iwashita T, Asai N, Murakami H, Matsuyama M, Takahashi M, 1996. Identification of tyrosine residues that are essential for transforming activity of the ret proto-oncogene with MEN2A or MEN2B mutation. Oncogene. 1;12:481-7.
  • Raue F, Frank-Raue K, 2010. Update multiple endocrine neoplasia type 2. Familial Cancer. 9: 449-457.
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