La policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis primaria (MP) son neoplasias mieloproliferativas  (NMP) estrechamente relacionadas y caracterizadas por una proliferación excesiva de una o más líneas mieloides tales como eritrocitos, plaquetas y fibroblastos de la médula ósea.

Los avances en  biología molecular y la tecnología de secuenciación han ampliado nuestra comprensión de las NMPs,  ayudando también en la identificación de los defectos moleculares que subyacen a estas enfermedades.

Un gran avance en la comprensión de la patogénesis molecular de las NMPs se produjo en 2005, cuando la mutación JAK2 V617F fue descripta prácticamente en todos los pacientes con PV y  en alrededor de un 60% de los pacientes con TE o MP. Posteriormente, varias mutaciones se han descripto en otros genes. Por ejemplo las mutaciones en el exón 10 del gen MPL  se han encontrado en un 5-10% de los pacientes con TE o MP.

A fines del año 2013, se reportó que las pruebas moleculares para la detección de mutaciones en el gen de la Calreticulina (CALR) ayudan al diagnóstico y la clasificación de las NMPs.

La Calreticulina está involucrada en el mantenimiento de niveles adecuados de calcio y también actúa ayudando a otras proteínas a plegarse correctamente.  Se han descripto mutaciones en el exón 9 CALR en pacientes con NMPs, las cuales en su mayoría generan una proteína truncada. 

Las mutaciones somáticas en el gen CALR se detectan en sangre periférica en el
65-85% de los pacientes con TE y  MP que son negativos para mutaciones en los genes JAK2 y MPL.  La determinación de la presencia de mutaciones en CALR también tiene valor pronóstico, ya que se asocian con una mayor supervivencia y un menor número de eventos trombóticos en comparación con las mutaciones en el gen JAK2.
La presencia de mutaciones en  estos tres genes (JAK2, MPL y  CALR) se ha encontrado en más del  90% de los pacientes con  MPN, ayudando a clasificar la enfermedad y diferenciarla de un proceso reactivo.

CALR en Trombocitemia Esencial

Mutaciones en CALR ocurren en aproximadamente el 25% del total de pacientes con TE  y en un 49-67% de los pacientes con TE que son negativos para JAK2 y MPL. Los pacientes con TE  con CALR mutado tienden a ser más jóvenes y tienen un mayor recuento de plaquetas  que aquellos con TE con JAK2 mutado.

El riesgo de trombosis es menor en pacientes con TE y CALR mutado que aquellos con mutaciones en JAK2 o MPL. Se ha reportado una mayor supervivencia global de estos pacientes, en comparación con los  JAK2 positivos, pero no se observa en todos los estudios realizados hasta el momento.

CALR en Mielofibrosis Primaria

Se detectaron mutaciones en CALR en el 88% de los pacientes con  MP sin mutaciones en JAK2 y MPL, asimismo se ha reportado  que la supervivencia global  es mayor que en aquellos pacientes con mutaciones en  JAK2 y MPL.

CALR en Policitemia Vera

No han sido reportadas mutaciones en CALR en pacientes con PV, razón por la cual el estudio molecular puede ser utilizado para distinguir pacientes con PV de aquellos que presentan TE o MP.

Desde al año 2010, dada la complejidad de la patogénesis molecular de las NMPs, en el Laboratorio de Biología Molecular hemos desarrollado metodologías de detección de las diferentes mutaciones asociadas a NMP (JAK2 V617F, mutaciones en el exón 12 del gen JAK2 y mutaciones en el exón 10 del gen MPL).

Dada la importancia del estudio molecular de CALR, tanto a nivel diagnóstico como pronóstico para las NMPs, estamos desarrollando en nuestro laboratorio una metodología para la detección de mutaciones en el exón 9 de CALR.

Autor: Dra. Silvina Quintana - Jefa Área Bióloga Molecular - Fares Taie Instituto de Análisis

Contacto: biologiamolecular@farestaie.com.ar 

Para más información sobre esta temática:

• Estudio de mutaciones en los exones 12 y 14 del gen JAK2 en síndromes mieloproliferativos

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