Es una enfermedad autoinmune compleja que se caracteriza por anormalidades inmunológicas, disfunción de células endoteliales y por inflamación y fibrosis de la piel, tejidos osteomusculares y órganos internos.

La esclerodermia es una enfermedad que compromete  al esófago y frecuentemente el pulmón.

Aproximadamente el 80% de los pacientes con esclerodermia tiene algún tipo de compromiso pulmonar, pero no todos los tipos de compromiso ni la gravedad son iguales.

El conocimiento de factores genéticos y ambientales que influyen en la expresión de la enfermedad permitiría entender las diferencias clínicas y la severidad entre las diferentes etnias.

Hay claras evidencias que los cambios vasculares son de los eventos más tempranos y que con diferentes intensidades se hallan presentes en todos los pacientes y posiblemente sean los responsables de la activación de diferentes fenómenos que conducen al edema y fibrosis de la piel y otros órganos.

La  etiología es  desconocida aunque se han propuesto varias teorías. Hay numerosas teorías que hablan de una activación inapropiada del sistema inmunológico, causando niveles anormales de citoquinas y autoanticuerpos, los cuales, a su vez, reaccionan  contra los tejidos sanos del propio cuerpo, estimulando la sobreproducción de colágeno (teoría inmune). La "teoría vascular", implica  el daño a los vasos sanguíneos, especialmente los pequeños, son típicos en la esclerodermia. El daño en los vasos sanguíneos lleva a un estrechamiento y endurecimiento, y los induce a reaccionar al frío o al estrés. Estas reacciones pueden causar más daño a los propios vasos y a los órganos a los que suministran.

Existe asociación con ciertos HLA y polimorfismos genéticos que condicionan las respuestas inmunes tal como la presencia de autoanticuerpos contra autoantígenos e infiltrados tempranos de linfocitos  T (CD4+ y CD8+)   que se encuentran en número anormal en piel, corazón y pulmón, y que actúan directamente o a través de citoquinas sobre los fibroblastos en la producción aumentada de colágeno fibrilar y amorfo.

Además se observa  formación de autoantígenos, en el proceso de isquemia-reperfusión que ocurre en los tejidos secundarios al fenómeno de Raynaud, donde se desenmascaran antígenos escondidos (crípticos): topoisomerasa I, RNA polimerasa I y II, y U1snRNP, los cuales  son clivados por linfocitos citotóxicos, provocando la formación de autoanticuerpos.

Al igual que ocurre en otras enfermedades reumatológicas el diagnóstico precoz y la detección de fases tempranas de la enfermedad, desde el comienzo de los síntomas, permitirán establecer una ventana de oportunidad terapéutica que conducirá a tratar más eficazmente y poder interferir en el curso clínico de la enfermedad.

El Fenómeno de Raynaud definido como un trastorno episódico de la vasculatura de los dedos y de tejidos acrales conducen a los cambios de coloración (blanco-azul-rojo) frente a estímulos como el frío y el stress emocional, es una expresión frecuente en la clínica, aún en etapas precoces de la enfermedad.  La evaluación capilaroscópica contribuye con un método no invasivo a determinar si el Fenómeno de Raynaud presenta características propias de la esclerodermia. La causa exacta es desconocida, aunque se sabe que están aumentados los receptores alfa adrenérgicos 300 veces en el músculo liso de los vasos en la esclerodermia, lo que explicasu mayor sensibilidad a los estímulos adrenérgicos.

 

 

El American College of Rheumatic Diseases (ARA) en 1980  define los Criterios y clasificación de la Esclerodermia en:

Formas Sistémicas (Esclerosis Sistémica Progresiva)

Formas Localizadas (Morfeas)

Esclerosis Difusa

Síndrome Overlap

Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC)

 

Como conclusión:

• El fenómeno de Raynaud predomina entre las manifestaciones de la circulación en la Esclerodermia.
• La Esclerodermia tiene la característica de presentar o no anticuerpos y, cuando están presentes no varían sus títulos ni tienen relación con la evolución de la enfermedad como lo hace el Lupus Eritematoso Sistémico. Además estos anticuerpos tienen relación con las formas clínicas de la enfermedad.

 

ANTICUERPOS MARCADORES

Scl- 70 (Esclerodermia Difusa)

Centrómero (Síndrome de CREST)

RNA - polimerasa (Esclerodermia Difusa)

Fibrilarina

Th/To

ANTICUERPOS SUGESTIVOS DE SÍNDROMES MIXTOS

PM-Scl (Polimiositis/Esclerodermia)

Ku (Polimiositis/Esclerodermia)

U1-snRNP (EMTC)

 

ANTICUERPOS ANTI Scl-70

IMAGEN: Patrón nucleoplásmico moteado fino u homogéneo, que puede acompañarse de un nucleolar, también homogéneo o densamente moteado.

ASOCIACIÓN CLINICA: Específico para Esclerosis Sistémica Cutánea Progresiva (93 %) y asociado a mal pronóstico. Los pacientes con estos anticuerpos presentan tempranas y muy importantes manifestaciones renales, enfermedad pulmonar intersticial, acroosteolitis y complicaciones intestinales. Pueden presentarse en pacientes con fenómeno de Raynaud, antes del desarrollo de la esclerosis sistémica. Los títulos tienden a permanecer estables.

La prevalencia en Esclerodermia es de 20-59 % de todos los pacientes, 70-76% en las formas difusas, 13% en CREST y 12 % en PM/Esclerodermia.

 

ANTICUERPOS ANTI-FIBRILARINA (ANTI-U3-nRNP)

IMAGEN: Patrón  homogéneo a granular.

ASOCIACIÓN CLINICA: Los Anticuerpos Antifibrilarina son específicos de pacientes con esclerodermia, principalmente los individuos de raza negra sin síntomas articulares, pero con complicaciones en músculo esquelético e intestino delgado. La hipertensión pulmonar fue observada en pacientes de todas las razas.

 

ANTICUERPOS ANTI-RNA POLIMERASA I, II y III

IMAGEN: Nucleolar con patrón moteado.

ASOCIACIÓN CLÍNICA: Los Anticuerpos contra la RNA Polimerasa I (como así también contra las Polimerasa II y III) están asociados a complicaciones cutáneas difusas en esclerosis sistémica y con una enfermedad más severa. Son altamente específicos de esta enfermedad. Hay una prevalencia de complicaciones en órganos internos, principalmente en corazón y riñón, aunque en los pacientes masculinos de mayor edad, existe una menor enfermedad vascular periférica y más baja frecuencia de enfermedad pulmonar intersticial.

 

ANTI CENTROMERO

IMAGEN: Centromérica

ASOCIACIÓN CLINICA:

52- 82 %   en Esclerodermia limitada (CREST).

25 % en fenómeno de Raynaud primario.

8 % en Esclerodermia difusa.

Mejor pronostico.

Se encuentran con frecuencia en cirrosis biliar primaria.

ANTICUERPOS ANTI Th/To

IMAGEN: Patrón  nucleolar

ASOCIACIÓN CLÍNICA:

4-10% de todos los casos.

8-19 % en CREST.

1-11% en forma difusa.

0-3 % en PM/esclerodermia4.

3% en S, Raynaud primario.

Raramente en LES.

En CREST se asocia a sobrevida disminuida.

 

ANTICUERPOS ANTI PM/Scl

IMAGEN: Patrón  homogéneo nucleoplásmico

ASOCIACIÓN CLÍNICA:

10 % en Esclerodermia.

24 % en Síndrome de superposición PM/Esclerodermia.

Esclerodactilia-Fenómeno de Raynaud-Calcinosis.

Telangectasias-Artritis.

Sobrevida a los 10 años del 100 %.

 

ANTICUERPOS ANTI NOR-90

IMAGEN: Patron nucleolar en células en interfase y un numero limitado de motas en la placa metafísica de las células en división.

ASOCIACIÓN CLÍNICA: Poco frecuente, también en Síndrome Sjögren  (4 %) y en otras enfermedades.

 

ANTICUERPOS ANTI Ku

IMAGEN: Nucleolo homogéneo, nucleoplasma moteado fino a homogéneo, negativo en la zona cromosomica de las células en metafase con un moteado alrededor

Por Inmunoblotting: dos bandas de 66 y 86 Kd.

ASOCIACIÓN CLÍNICA:

1-14 % en Esclerodermia.

25-55 % en PM/esclerodermia.

23 % en Hipertensión pulmonar primaria.

4 % en Hipertensión pulmonar secundaria.

1 –19 % en LES.

 

ANTICUERPO ANTI CENTRIOLO

IMAGEN: Puntos discretos fluorescentes a cada lado de los

polos en las células en metafase y adyacentes en las células

en interfase.

ASOCIACIÓN CLÍNICA: Encontrado en enfermedades reumáticas no especificas, fenómeno de Raynaud. Esclerodermia e Hipertiroidismo.

ANTICUERPOS ANTI U1-RNP

IMAGEN: Patrón moteado grueso.

ASOCIACIÓN CLINICA: Se consideran marcadores altamente específicos y sensibles de Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC) 95-100%. Aparecen en el  13-32 % de pacientes con LES, asociado a lesiones discoides y ulceras orales, también a Raynaud. En el 10 % de las  Esclerodermia, generalmente asociado a fibrosis pulmonar y en el 24% en PM/esclerodermia.

 

 

 

Finalmente  un buen diagnóstico depende de una sospecha TEMPRANA de la enfermedad. Lo mas importante es que los pacientes consulten rápidamente ante el síntoma mas frecuente y manifestación de inicio de la esclerodermia .Y este síntoma de inicio es el Raynaud , que puede anteceder en varios años al diagnostico de la esclerodermia.

En un paciente con Raynaud ya sea de manos o de pies y ninguna otra manifestación aparente, se recomienda  la realización de  anticuerpos  específicos y la capilaroscopía.

Fares Taie Instituto de Análisis ha incorporado practicas habituales de autoanticuerpos  por la técnica LIA para  anti SSA  (52 KD), anti SSA (60 KD), anti SSB, U1 Sm RNP, RIibosomal P (PO), Scl70, JO-1, SM D1, CENP-B, Histonas, así como un nuevo panel que incluyen los siguientes  antígenos útiles en el diagnóstico diferencial de esclerodermia/polimiositis: Jo-1, PL-7, PL-12, ANTI SRP, ANTI Mi-2, ANTI-Scl70, ANTI Ku, PM-SCL

La muestra utilizada para esta determinaciones es SUERO.

 

Tabla I 

Autoantígeno	Subset de ES (Criterios de Medsger)	Compromiso Clínico
DNA Tipoisomerasa I	Difusa	Fibrosis pulmonar intersticial y vasculopatía periférica
RNA PolimerasasI, II y III	Difusa	Compromiso renal (riñón esclerodérmico) menos frecuente, fibrosis pulmonar intersticial
Prot. del Centrómero (CENP)	Limitada	Calcinosis y telangiectasias. Menos frecuente, fibrosis pulmonar intersticial
Fibrilarina	Ninguna	Combinación poco frecuente de hipertensión pulmonar aislada y compromiso cutáneo difuso
Th/To	Limitada	Dedos tumefactos, compromiso de intestino delgado, hipotiroidismo, menos frecuente, artritis
PM-Scl	Superposición PM-ES	Compromiso cutáneo limitadom miopatía inflamatoria, artropatía

 Tabla II

Anticuerpos	Asociación Clínica Prevalencia	Imagen en Hep-2	Comentarios
DNA Topoisomerasa I (SCL-70)	20-59% de todos los casos; 70-79% en forma difusa; 13% en CREST; 12% en PM/ES. Enf sistémica severa, mal pronóstico, acroosteólisis	Homogénea nuclear y nucleolar moteada, cromatina homogénea en metafase	Puede estar asociada al desarrollo de cáncer en pacientes con esclerodermia. Marcador específico
Centrómero	57-82% en CREST; 25% en fenómeno de Raynaud primario; 8% en forma difusa. Mejor pronóstico	Moteada nuclear difusa; centrómeros en metafase	Principales proteínas del centrómero: A (17kD), B (80kD) y C (140 kD) También aparece en CBP
PM-Scl	2-5% en esclerodermia, 24% en PM/ES; alteraciones cutáneas DM-like esclerodactilia; Raynaud, calcinosis, telangiectasia y mano del maquinista	homogénea nucleolar y nuclear	8% en PM; asociada a HLA-DR3 y DQw2
Fibrilarina	6-8% en todos los casos; 5% en forma difusa; 10% en CREST; alteraciones en músculo esqueético e intestino delgado; hipertensión pulmonar	Nucleolar en acúmulos	Proteína de la partícula U3-RNP; los anticuerpos raramente coexisten con anticentrómero y antitopoisom. en el mismo paciente
RNA-Pol I	4-20% en esclerodermia; 13% en forma difusa	Moteada nucleolar	Participa en la transcripción de los precursores del rRNA
RNA-Pol II	4% en esclerodermia	Moteada nuclear	Participa en la transcripción de los precursores del mRNA (hnRNA)
RNA-Pol III	23% en todos los casos; 6% en CREST, 45% en forma difusa	Tinción nuclear	Participa en la transcripción de los precursores del rRNA 5s, tRNA y otros RNA pequeños
U1-RNP	2-5% en esclerodermia; 24% en PM/esclerodermia, 95-100% en EMTC	Moteada gruesa nucleoplasmática	Proteínas 33 (A), 22 (C) kD y 70kD
HMG-17	CREST; se correlaciona con anticuerpos anticentrómeros	No descripta	También se encuentra en SS primario, EMTC, LES, AR y personas sanas
Ku	1-14% en esclerodermia, 26-55% en PM/esclerodermia	Homogénea nucleoplasmática y nucleolar	También en Hipertensión pulmonar primaria (23%) o secundaria (4%) LES (1-19%)
Th/To (7-2RNP)	4-10% de todos los casos; 8-19% en CREST; 1-11% en forma difusa; 0-3% en PM/esclerodermia; 3% en Raynaud primario; raramente en LES	Tinción nucleolar	Proteína de 40kD complejada con 7-2 y 8-2 RNAs. En CREST se asocia a sobrevida disminuída
NOR-90	Poco frecuentes	Moteada nuclear	También en SS (4%) y otras enfermedades

 

Determinaciones disponibles en el Instituto de Análisis Fares Taie:

Código	Determinación	Método	Tipo de Muestra	Días de Proceso	Tiempo entrega  resultados (días hábiles)
234	Anticuerpos anti-Centrómero	IFI	Suero	Lunes a Viernes	5
6632	Anticuerpos anti-P-Ribosomal	LIA	Suero	Lunes a Viernes	10
6550	Anticueros anti-Histonas	LIA	Suero	Martes	8
530	Anticuerpos anti-Jo-1	LIA	Suero	Lunes a Sábado	5
2182	Anticuerpos anti-RNP	LIA	Suero	Lunes a Viernes	5
237	Anticuerpos anti-Scl70	LIA	Suero	Lunes a Viernes	5
218	Anticuerpos anti-SM	LIA	Suero	Lunes a Viernes	5
6631	Anticuerpos anti-CENP-B	LIA	Suero	Lunes a Viernes	5
2180	Anticuerpos anti-RO (SS-A)	LIA	Suero	Lunes a Viernes	5
2181	Anticuerpos anti-LA (SS-B)	LIA	Suero	Lunes a Viernes	2
9360	Panel de Esclerodermia/Polimiositis	Inmunodot manual	Suero	Lunes a Sábado	10

 

Autor: Dra. Patricia Gentili -Jefa del Área Inmunología - Fares Taie Instituto de Análisis

Especialista en Inmunología Clínica

Contacto: inmunologia@farestaie.com.ar