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Farmacogenética en Oncología

Una constante de la farmacoterapia es la forma variable de como las personas responden a los medicamentos.

En efecto, siempre que se emplean fármacos en grupos humanos se encuentran individuos que responden de la manera esperada, otros con falla terapeútica y en algunos los efectos indeseables superan los benéficios. También resulta variable la respuesta a la dosis, entre personas que requieren dosis usuales de medicamentos y otras que responden con dosis más bajas o más altas.

La eficacia farmacológica depende de la resultante de una serie de procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos, principalmente la interacción entre el fármaco y su sitio de acción. Las enzimas que participan en el metabolismo de fármacos son responsables de su activación, inactivación o detoxificación. La mayoría de las enzimas involucradas en el transporte y el metabolismo de fármacos, o que actúan como receptores específicos de drogas, tienen una expresión variable, la cual condiciona a su vez la aparición o no del efecto terapéutico pretendido, o bien la aparición de efectos adversos. Esta expresión variable depende principalmente de factores genéticos, es por ello que el análisis del genotipo permite predecir el comportamiento fenotípico de un paciente. Esta es la base del estudio farmacogenético.

La farmacogenética estudia la relación entre el polimorfismo genético (formas diferentes de un mismo gen) y la respuesta individual a los fármacos. En los últimos años se ha producido un gran avance en el conocimiento de los polimorfismos genéticos que afectan tanto a las enzimas involucradas en la activación y/o detoxificación de los agentes quimioterápicos como a determinadas dianas moleculares implicadas en el tratamiento del cáncer. El objetivo de la farmacogenética es predecir la eficacia y la toxicidad de los fármacos en función del perfil genético de cada paciente, lo que permitirá seleccionar el medicamento más apropiado y las dosis óptimas para cada tipo de patología y para cada paciente concreto.

Si bien el medio ambiente, la dieta, la edad, el estilo de vida y el estado de salud pueden influir sobre la reacción de una persona a los medicamentos, entender la constitución genética de un individuo es la clave para recetar el mejor tratamiento farmacológico disponible desde el principio, en lugar de utilizar el método tradicional de prueba y error para encontrar el medicamento adecuado para el paciente.

A continuación se presentan tres polimorfismos genéticos relacionados a toxicidad generadas por drogas oncológicas que se realizan en nuestro laboratorio.

 

Polimorfismo del gen UGT1A1 y toxicidad a Irinotecan

Irinotecán es un agente quimioterapéutico utilizado como citostático/antineoplásico con actividad farmacológica en diversos tipos de tumores sólidos como el cáncer de pulmón, ovario, estómago, páncreas o gliomas y está indicado como tratamiento de primera línea en carcinoma colorrectal metastático.

El gen UGT1A1 codifica la enzima UDP-glucuoroniltransferasa 1A1 que inactiva el metabolito activo del irinotecan por medio de la glucoronidación una vez que éste ha realizado su acción terapéutica. Ciertos polimorfismos en el gen UGT1A1 se asocian con una variabilidad en la actividad enzimática y, por lo tanto, en su capacidad de detoxificar sustancias. Variaciones en el número de repeticiones del dinucleótido TA en la zona promotora del gen dan origen a enzimas con niveles de actividad diferentes. El alelo UGT1A1*1 (alelo wild-type) contiene 6 repeticiones TA y su variante más común es el alelo UGT1A1*28 que contiene 7 TA.

Los pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 presentan un aclaramiento de irinotecán mucho más lento, por lo que tienden a presentar una toxicidad más grave tras el tratamiento con dicho fármaco. La toxicidad dosis-limitante consiste entre otros efectos en diarrea y leucopenia severas, efectos tóxicos.

La homocigosis del alelo UGT1A1*28 define el Síndrome de Gilbert (SG) que se evidencia por elevación discreta de los niveles de bilirrubina sérica no conjugada en ausencia de hemólisis o enfermedad hepática y es la principal causa de hiperbilirrubinemia en la población general. Tradicionalmente el diagnóstico de SG se considera una condición benigna sin relevancia clínica.

 

Determinación del polimorfismo del gen DPYD y toxicidad a 5-FU

El 5-Fluoro-Uracilo (5-FU) es uno de los agentes quimioterapéuticos más empleados para el tratamiento de varios tumores sólidos como cáncer del tracto digestivo, colorectal, mama y ovario.

El 85% de la droga se cataboliza por la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa o DPD a metabolitos inactivos, por lo cual esta enzima cobra un rol fundamental en cuanto a dosis máximas alcanzadas, efectividad antineoplásica y toxicidad. El uso en la prácica oncológica diaria ha demostrado que algunos pacientes presentan una toxicidad desmedida que incluye leucopenia grado IV, mucositis y toxicidad cerebelosa, siendo la mielosupresión el efecto más frecuente.

Existe una gran variabilidad interindividual en el nivel de actividad de la DPD, correlacionándose niveles más bajos con una mayor toxicidad con las fluoropirimidinas. Entre un 4-7% de la población padece un síndrome de deficiencia de DPD que sólo se manifiesta cuando estos pacientes son tratados con fluoropirimidinas, momento en el que desarrollan una importante toxicidad que puede ser incluso letal.

Numerosos estudios han demostrado que el déficit de DPD se debe a ciertos polimorfismos en el gen DPYD que codifica la enzima, sobre todo la mutación IVS14+1G>A, también llamada DPYD*2a. Este polimorfismo es un cambio de base en el comienzo del intrón 14 y se da en torno al 2% de la población. Otros polimorfismos han sido descriptos como causantes de déficit de DPD pero son menos frecuentes.

 

Polimorfismo del gen de la tiopurina S-metiltransferasa y tratamiento con tiopurinas

La Tiopurina S-Metiltransferasa (TPMT) es una enzima citoplasmática que cataliza la metilación de tiopurinas como la 6-Mercaptopurina (6-MP), Tioguanina (6-TG) y Azatioprina, y juega un importante papel en la farmacología clínica de estos análogos de purinas, que se utilizan como agentes antineoplásicos e inmunosupresores en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, leucemias y en trasplante de órganos. La actividad de la TPMT determina la cantidad del fármaco que es inactivada a metabolitos metilados. Los genotipos del gen TPMT se correlacionan con la actividad enzimática y permiten predecir el riesgo de toxicidad.

Numerosos estudios dan cuenta de una toxicidad hematológica grave que puede poner en riesgo la vida, después de la administración de dosis estándar de tiopurinas a pacientes que portan variantes no funcionales de TPMT.

El alelo TPMT*1 corresponde a la forma silvestre, cuyo fenotipo es de alta actividad enzimática; los heterocigotos, que portan un alelo silvestre y uno variante, presentan actividad intermedia, y los homocigotos para dos variantes tienen actividad enzimática muy baja o indetectable.

La variantes alélicas más frecuentes relacionadas con actividad enzimática reducida son: TPMT*2, TPMT*3A , TPMT*3B y TPMT*3C. Estos alelos variantes se encuentran en aproximadamente 95% de los individuos que muestran actividad enzimática baja o intermedia.

 

Prestaciones ofrecidas en Fares Taie Instituto de Análisis:

 

 Código
Determinación
Método
Tipo de Muestra
 Días de Proceso Tiempo entrega
(días hábiles)

9717 
Polimorfismo en el gen DPYD-IVS14PCR - Secuenciación sangerSangre entera con EDTALunes a Viernes 20
9716Polimorfismo en el gen UGT1A1-TA INDEL
PCR - Secuenciación sanger
Sangre entera con EDTALunes a Viernes 20
9699Polimorfismo de la Tiopurin S Metil Transferasa (TMTP)PCR - RFLPSangre entera con EDTALunes a Viernes 20

 

Autor: Lic. Silvina Giustina - Análisis Genómicos 

Contacto: sgiustina@farestaie.com.ar

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